Handbuch Validierung in der Analytik. Edition No. 2 (German Version)

Inhaltsverzeichnis

Vorwort zur zweiten Auflage XXIII

Vorwort zur ersten Auflage XXIV

Zum Aufbau des Buches XXVII

Teil A Grundlagen

1 Grundsätze der Validierung in der Analytik und im Prüfwesen 1
Stavros Kromidas und Janusz S. Morkowski

1.1 Einführung 1

1.2 Definition, Erläuterung und Kommentierung von Begriffen der Qualitätssicherung 3

1.2.1 Validierung 4

1.2.2 Verifizierung 11

1.2.3 Qualifizierung bzw. Qualifikation 11

1.2.4 Charakterisierung 13

1.2.5 Messen, Prüfen, Justieren, Kalibrieren, Eichen 14

1.3 Grundvoraussetzungen für die Validierung einer analytischen Methode 15

1.4 Die Unsicherheit der Ergebnisse von Messungen, Prüfungen und Analysen 16

1.5 Methoden zur Charakterisierung von analytischen Methoden 18

1.5.1 Die Charakterisierungsmethoden 19

1.5.1.1 Erste Charakterisierungsmethode: systematische Beurteilung der Faktoren, die das analytische Ergebnis beeinflussen können 20

1.5.1.2 Zweite Charakterisierungsmethode: Kalibrierung mit Referenznormalen/ Referenzmaterialien und gleichzeitige Untersuchung der Einflussgrößen 20

1.5.1.3 Dritte Charakterisierungsmethode: Vergleich der Ergebnisse, die mit einem weiteren Verfahren ermittelt wurden 21

1.5.1.4 Vierte Charakterisierungsmethode: Vergleichsmessungen zwischen Laboratorien (Laborvergleichsversuche, Ringversuche) 23

Handbuch Validierung in der Analytik, 2. überarbeitete und ergänzte Auflage. Herausgegeben von S. Kromidas.

1.5.1.5 Fünfte Charakterisierungsmethode: Geordnete Schätzung der Ergebnisunsicherheit auf der Grundlage von Wissen und Erfahrung (Ein Schätzverfahren vom Typ B) 24

1.5.1.6 Kombination der fünf Charakterisierungsmethoden 28

1.5.1.7 Weitere Methoden vom Typ B 28

1.6 Charakterisierung (Qualifizierung) von Methoden als letzter Schritt einer Validierungsprozedur 29

1.7 Freigabe von Methoden, Dokumentation 30

1.8 Schlussbemerkungen 30

2 Vor Beginn der Validierungsarbeiten: Voraussetzungen, Dokumentation, Gerätequalifizierung 33
Stavros Kromidas

2.1 Voraussetzungen 33

2.2 Dokumentation 34

2.3 Gerätequalifizierung 36

2.3.1 Das „V“-Modell 39

2.3.2 Empfehlungen für die Praxis 41

Teil B Die Praxis der Validierung

3 Die Validierungsparameter einer analytischen Methode 43
Stavros Kromidas

4 Präzision 47
Stavros Kromidas

4.1 Definitionen und Erläuterungen 47

4.2 Präzisionsarten 50

4.2.1 Wiederholpräzision, Wiederholbarkeit (früher: Wiederholgenauigkeit) 50

4.2.2 Vergleichspräzision, Vergleichbarkeit (häufig auch: Reproduzierbarkeit, selten Übertragbarkeit) 50

4.2.3 Laborpräzision oder laborinterne Vergleichspräzision 50

4.2.4 Weitere Präzisionen 50

4.3 Mess- und Methodenpräzision 52

4.4 Rechenbeispiele 52

4.4.1 Vergleich von Mittelwerten und Variationskoeffizienten 52

4.4.2 Vergleich von Messwertreihen 54

4.4.3 Vergleich von Methoden, die aus stochastisch unabhängigen Schritten bestehen 56

4.5 Angaben zur Präzision und deren Deutungsmöglichkeiten 58

4.6 Umgang mit Zahlen und Möglichkeiten zu deren Beurteilung 60

4.6.1 Ausreißertests oder Verlässlichkeitstests 61

4.6.1.1 Dixon-Test 61

4.6.1.2 Grubbs-Test 63

4.6.1.3 Henning-Test 64

4.6.1.4 Mittelwertabweichung 64

4.6.2 Trendtest nach Neumann 64

4.6.3 Ermittlung der Wiederholgrenze 65

4.6.4 F- und Cochran-Test 66

4.6.4.1 F-Test, Test auf Varianzenhomogenität 66

4.6.4.2 Cochran-Test 67

4.6.5 Zusammenfassung der Tests und abschließendes Beispiel 68

4.7 Abschließende Fragen zur Präzision 71

4.7.1 Welche Präzision kann noch akzeptiert werden? 71

4.7.1.1 Messpräzision 72

4.7.1.2 Methodenpräzision 72

4.7.2 Wie kann ich die Präzision erhöhen? 74

4.7.2.1 Was sind die Vor- und Nachteile bei großer Präzision? 75

5 Richtigkeit 77
Stavros Kromidas

5.1 Definitionen und Erläuterungen 77

5.2 Prüfung auf Richtigkeit 78

5.2.1 Vergleich mit einem (oder mehreren) Referenz- oder Arbeitsstandard(s) 78

5.2.1.1 Vergleich einer Probe unbekannten Gehaltes mit einem Standard bekannten Gehaltes auf Richtigkeit 78

5.2.1.2 Vergleich mehrerer Proben unterschiedlichen Gehaltes, die idealerweise den erwarteten Arbeitsbereich abdecken, mit Referenzstandardproben bekannten Gehaltes 82

5.2.2 Vergleich mit einer unabhängigen, möglichst validierten Methode bekannter Richtigkeit 84

5.2.3 Wiederfindungsexperimente nach Zusatz bekannter Menge an Analyt (Referenzsubstanz!) 86

5.2.4 Elementbilanzierung 87

5.2.5 Indirekte Überprüfung über Massenbilanzen 87

5.2.6 Plausibilitätsbetrachtung 88

5.3 Messunsicherheit, Ergebnisunsicherheit und Vertrauensbereich 88

5.4 Zusammenfassung von Tests zum Vergleich und zur Beurteilung von Zahlen und Zahlenreihen 98

5.5 Wie soll ich nun die Richtigkeit überprüfen? 99

5.5.1 Einfacher Test zum Vergleich zweier Messwertreihen 101

6 Robustheit 103
Stavros Kromidas

6.1 Definition und Erläuterungen 103

6.2 Prüfung auf Robustheit 104

6.2.1 Methodenrobustheit, Robustheit I: frühes Stadium 105

6.2.2 Verfahrensstabilität 105

6.2.2.1 Stabilität von Lösungen 105

6.2.3 Anwendbarkeit, Robustheit II 107

6.3 Zeitlicher Ablauf der Robustheitstests 109

6.4 Kommentare, Hinweise 111

6.5 Robustheit in der HPLC 111

6.5.1 Vorgehen zur Überprüfung der Robustheit in der HPLC 115

7 Selektivität und Spezifität 119
Stavros Kromidas

7.1 Definitionen und Erläuterungen 119

7.2 Grundsätzliches zur Prüfung auf Selektivität 120

7.3 Prüfung auf Selektivität von bekannten Proben in der HPLC 121

7.4 Prüfung auf Selektivität in der HPLC bei Proben unbekannter Zusammensetzung 121

7.4.1 Systematische Variation der Methodenparameter 121

7.5 Überprüfung der Selektivität in der HPLC – Schnellmethoden 129

7.5.1 Peakbreite und Retentionszeit 129

7.5.2 Asymmetriefaktor und Peakhöhe 130

7.5.3 Asymmetriefaktor und Retentionszeit 132

7.5.4 Ableitungschromatographie 133

7.6 Zusammenfassung 134

8 Linearität 137
Stavros Kromidas

8.1 Einleitung und Definitionen 137

8.1.1 Wozu braucht man eigentlich eine Kalibrierung? 137

8.1.2 Über Linearität und „Mathematik“ 137

8.2 Durchführung der Linearitätstests 139

8.2.1 Grundsätzliches 139

8.2.1.1 Konzentrationsbereich für den Linearitätstest 141

8.2.1.2 Arbeitsbereich der Kalibriergeraden 141

8.2.2 Prüfung auf Linearität 142

8.2.3 Beurteilung der Ergebnisse 147

8.2.3.1 Wann ist nun das Prognoseintervall klein? 148

8.2.4 Welche Methodenkenndaten/Informationen können aus einer linearen Kalibrierfunktion gewonnen werden? 151

8.2.4.1 Arbeitsbereich 151

8.2.4.2 Reststandardabweichung 154

8.2.4.3 Verfahrensvariationskoeffizient 156

8.2.5 Fließschema zur Kalibrierung und zur Ermittlung der Linearität 163

8.2.6 Beispiel zur Prüfung auf Linearität [40] 168

8.2.6.1 Prüfung auf Varianzenhomogenität 168

8.2.6.2 Ermittlung der Kalibrierfunktion 170

8.2.6.3 Kalibrierstrategien 175

8.2.6.4 Ermittlung der unbekannten Konzentration 177

8.2.6.5 Ausreißertest nach Huber 177

8.2.6.6 Ergebnis der Bestimmung 177

8.2.7 Eine kritische Betrachtung der Kriterien für Linearität 179

8.2.8 Gewichtete Lineare Regression 183

8.2.8.1 Anwendung 184

8.2.8.2 Varianzquotientenwichtung 184

8.2.8.3 Praxis 185

9 Wiederfindung oder Wiederfindungsrate 189
Stavros Kromidas

9.1 Definitionen und Erläuterungen 189

9.2 Ermittlung der Wiederfindungsrate 190

9.2.1 Analyse von zertifizierten Referenzmaterialien 190

9.2.2 Zudosierungs- oder Aufstockungsexperimente („spiken“ einer Probe) 190

9.2.3 Indirekt über die Richtigkeit 191

9.2.4 Massenbilanzierung 191

9.3 Praktische Hinweise und Bemerkungen 191

10 Nachweis-, Bestimmungs- und Erfassungsgrenze 193
Stavros Kromidas

10.1 Definitionen und Erläuterungen 193

10.2 Ermittlung der Nachweis-, Bestimmungs- und Erfassungsgrenze 195

10.3 Kommentare und Hinweise 197

10.3.1 Leerwert- und Kalibriermethode 197

10.3.2 Peak/Rausch-Verhältnis 197

10.4 Abschlussbemerkungen und Empfehlungen 198

11 Arbeitsbereich 201
Stavros Kromidas

11.1 Prozess- und Methodenfähigkeit 202

11.1.1 Definitionen und Erläuterungen 202

11.2 Beispiele 203

11.3 Akzeptanzkriterien, Bewertung von Prozessen und Methoden 206

11.4 Maßnahmen bei unzureichender Methodenfähigkeit – zu kleine cMK’s 211

12 Häufige Fragen zur Validierung 213
Stavros Kromidas

12.1 Ermittlung der interessantesten Fragen 213

12.2 Antworten auf die sieben wichtigsten Fragenkomplexe 214

12.2.1 „Was ist der Mindestumfang einer Validierung?“ 214

12.2.2 „Was ist eigentlich Präzision …?“ 217

12.2.3 Die Zeitknappheit 223

12.2.4 Behördliche/rechtliche Anforderungen 223

12.2.5 Hilfen, Infos 225

12.2.6 Validierungsumfang als Funktion von Methode, Ziel 227

12.2.7 Sonstiges 228

12.3 Häufige Fehler bei der Validierung analytischer Methoden 229

12.3.1 Allgemeine Fehler und Interpretationsfehler 229

12.3.2 Fehler im Zusammenhang mit der praktischen Durchführung der Validierung 236

12.3.2.1 Präzision 236

12.3.2.2 Richtigkeit 237

12.3.2.3 Robustheit 238

12.3.2.4 Systemeignungstest 238

12.3.2.5 Linearität 239

12.3.2.6 Nachweis- und Bestimmungsgrenze 240

12.3.2.7 Selektivität 240

Teil C Zur Validierung einzelner Techniken und Gebiete

13 Validierung in Spektroskopie/Spektrometrie und bei gekoppelten Methoden 245
Joachim Emmert, Gerhard Wachter und Astrid Merz

13.1 Einleitung 245

13.1.1 Spektroskopie 246

13.1.1.1 Infrarot-Spektroskopie 247

13.1.1.2 NMR-Spektroskopie 248

13.1.1.3 UV/VIS-Spektroskopie 248

13.1.1.4 Massenspektroskopie (MS) 250

13.1.2 Spektrometrie 253

13.1.2.1 UV/VIS-Spektrometrie/-Photometrie 253

13.1.2.2 Fluoreszenz-Spektroskopie/Spektrofluoro-Photometrie 255

13.2 Massenspektrometrie 257

13.2.1 Gekoppelte Methoden 258

13.2.1.1 GC/MS 258

13.2.1.2 HPLC/DAD 259

13.2.1.3 LC/MS 261

13.2.1.4 Sonderfälle: GC/FT-IR, HPLC/NMR 266

13.2.2 Prüfmaterialien und Schlussfolgerungen 266

13.3 IR- und UV/VIS-Spektroskopie 267

13.3.1 Einleitung 267

13.3.1.1 Allgemeine Regeln 268

13.3.2 Infrarot-Spektroskopie 269

13.3.2.1 Verifizierung der Wellenzahlskalierung 269

13.3.2.2 Messwertwiederholbarkeit 270

13.3.2.3 Verifizierung der geforderten spektralen Auflösung 270

13.3.2.4 Weitere Eignungsprüfungen für die IR-Spektroskopie 271

13.3.3 UV/VIS-Spektroskopie 272

13.3.3.1 Verifizierung der Wellenlängenskalierung 273

13.3.3.2 Verifizierung der photometrischen Genauigkeit 273

13.3.3.3 Verifizierung des maximal zulässigen Streulichts 274

13.3.3.4 Verifizierung des minimal zulässigen Auflösungsvermögens 274

13.3.4 Resümee und Schlussbemerkung 275

13.4 NMR-Spektroskopie 276

13.4.1 Einleitung 276

13.4.2 Validierung von NMR-Methoden 277

13.4.3 Praxisbeispiel 280

14 Validierung von Analysenverfahren mit ICP-OES 283
Siegfried Noack

14.1 Einleitung 283

14.2 Beschreibung methodenbedingter Leistungsmerkmale der ICP-OES 284

14.2.1 Spektrale und nicht spektrale Störungen 284

14.2.1.1 Spektrale Störungen durch Linienüberlagerungen 284

14.2.1.2 Nicht spektrale Störungen 285

14.2.2 Untergrundermittlung 285

14.2.3 Kurzzeit- und Langzeitstabilität (Drift) 286

14.3 Optimierung methodenbedingter Leistungsmerkmale der ICP-OES 286

14.3.1 Spektrale und nicht spektrale Störungen 288

14.3.1.1 Spektrale Störungen durch Linienüberlagerungen 288

14.3.1.2 Nicht spektrale Störungen 289

14.3.2 Untergrundermittlung 289

14.3.3 Kurzzeit- und Langzeitstabilität (Drift) 290

14.3.3.1 Spülzeit zwischen den Messungen von verschiedenen Lösungen 290

14.3.3.2 Wahl der Integrationszeit 291

14.3.3.3 Trennschärfe 291

15 Statistische Methoden der Validierung – Besonderheiten in der Biochemischen Analytik 293
Stefan Schömer

15.1 Ermitteln von Leistungskenndaten aus nichtlinearen Standardkurven 293

15.1.1 Nichtlineare Standardkurven – Grundlegendes zur Analytik 294

15.1.2 Beispiel Elisa-Assay 295

15.1.3 Nachweisgrenze analog DIN 32645? 296

15.1.4 Grenzkennwerte für Log-Kalibrierungen 298

15.1.5 Obere Erfassungsgrenze, ULOQ – Upper Limit of Detection 299

15.1.6 Numerische Ergebnisse im Vergleich 299

15.1.6.1 Ausblick 300

15.1.6.2 Weit gefasste Arbeitsbereichsgrenzen kritisch hinterfragen 300

15.1.7 Fazit: Arbeitsbereich mit Nachweisgrenze, untere/obere Erfassungsgrenze 301

16 Validierungsbeispiele aus dem mikrobiologischen Labor 303
Michael Rieth

16.1 Einleitung 303

16.2 Prüfung auf Sterilität 304

16.2.1 Validierungsplan für die Durchführung der Sterilitätsprüfung (Membranfiltration) 306

16.2.1.1 Ziel der Validierung 306

16.2.2 Beschreibung der Durchführung 306

16.2.2.1 Nährmedien 307

16.2.3 Validierungsbericht 309

16.2.3.1 Ergebnisse 309

16.3 Mikrobiologische Dichtigkeitsprüfung (Closure Integrity Test) von Primärbehältern eines aseptisch hergestellten Wirkstoffs unter

„Worst Case“-Bedingungen des Verschlusssystems 310

16.3.1 Validierungsplan 310

16.3.1.1 Ziel der Validierung 310

16.3.1.2 Verantwortlichkeiten 310

16.3.1.3 Beschreibung der Materialien und Durchführung 311

16.3.1.4 Generelle Methoden 311

16.3.2 Beschreibung der Prüfflaschen und Stopfen 311

16.3.2.1 Nährmedium für die Befüllung der Injektionsflaschen 311

16.3.2.2 Medium zur Verdünnung von Keimsuspensionen zur Keimzahlbestimmung 312

16.3.3 Testmikroorganismus, Herstellung der Tauchsuspension und Keimzahlbestimmung 312

16.3.3.1 Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 312

16.3.3.2 Vorbehandlung der Prüfflaschen und Stopfen 313

16.3.3.3 Nährmediumabfüllung, Verschluss und Verbördelung 313

16.4 Mikrobiologische Integritätsprüfung 313

16.4.1 Dichtigkeitsprüfung 313

16.4.2 Wachstumsprüfung nach der Dichtigkeitsprüfung 313

16.4.3 Ergebnisse 314

16.4.3.1 Folgerungen 315

16.5 Nachweis der Entpyrogenisierung (3-log-Abreicherung) 315

16.6 Qualifizierung eines Analysesystems am Beispiel Mikrotiterplattenphotometer 318

16.6.1 Qualifizierungsplan für das computergestützte System Mikrotiterplattenphotometer 318

16.6.1.1 Ziel der Qualifizierung 318

16.6.1.2 Ausgangssituation für die Qualifizierung 318

16.6.1.3 Verantwortlichkeiten 318

16.6.1.4 Beschreibung des Systems 318

16.6.2 Betrieb des computergestützten Systems 319

16.6.2.1 Systemänderungen 319

16.6.2.2 Sicherheitsmaßnahmen (Datensicherung) 319

16.6.2.3 Archivierung der Ergebnisdaten 319

16.6.2.4 Zugriffssicherheit 319

16.6.2.5 Fehlerbehandlung 319

16.6.2.6 Notbetrieb 320

16.6.2.7 Wiederanlaufverfahren 320

16.6.2.8 Fehlerprotokollierung 320

16.6.2.9 Erforderliche Dokumente und Gerätelogbücher 320

16.6.2.10 Risikobewertung des Systems 320

16.6.3 Testprogramme für die Systemeignung, Qualifizierung und Requalifizierung 321

16.6.3.1 Systemeignungstests 321

16.6.3.2 Durchführung des „Flat bottom plate Tests“ 321

16.6.3.3 Durchführung des 3 OD Tests 321

16.6.3.4 Qualifizierungstestprogramme 321

16.6.3.5 Systemeignungstests (s. o.) und Luft-Referenztest bei 405 nm 322

16.6.3.6 Test „Kinetisches Rauschen bei 405 nm“ 322

16.6.3.7 Test „Kinetisches Rauschen bei 450 nm“ 322

16.6.3.8 Requalifizierungstests 322

16.6.3.9 Kalibrierung 323

16.6.4 Nachweis der korrekten Installation und Funktionalität des computergestützten Systems sowie der umgebenden Raumeinrichtung 323

16.6.5 Raumeinrichtungen 323

16.6.5.1 Raumpläne und Verwendungszweck 323

16.6.5.2 Versorgung 324

16.6.5.3 Klima 324

16.6.5.4 Maßnahmen gegen Störeinflüsse 324

16.6.5.5 Reinigungsverfahren 324

16.6.5.6 Freigabe des Systems 324

16.6.6 Qualifizierungsbericht für das System Mikrotiterplattenphotometer 324

16.6.6.1 Zusammenfassung und Bewertung der Untersuchungsergebnisse 325

16.6.6.2 Empfehlung zur Freigabe des Systems 325

16.A Anhang 325

16.A.1 Abkürzungen 325

16.A.2 Stammsammlungen 326

16.A.3 Weiterführende Literatur 327

17 Validieren einer Titrationsmethode 329
Jürgen Peters

17.1 Einleitung 329

17.2 Übersicht Validierungsmerkmale 329

17.3 Voraussetzungen für eine Titration 331

17.4 Prüfmittelüberwachung 333

17.5 Praktisches Vorgehen 338

17.6 Validieren einer Säure-Base-Titration 345

17.7 Validieren einer Karl-Fischer-Titration 349

17.8 Übertragen auf andere Beispiele 352

17.9 Zusammenfassung und Hinweise 353

18 Validierung von Software und computerisierten Analysensystemen 355
Ludwig Huber

18.1 Einleitung 355

18.2 Definition von computerisierten Systemen und Softwarekategorien 356

18.3 Softwarekategorien und Validierungsmaßnahmen 357

18.4 Übersicht einer Gesamtvalidierung 358

18.5 Der Validierungsplan 360

18.6 Erstellung der Spezifikationen 360

18.7 Qualifizierung des Herstellers 361

18.8 Installation 362

18.9 Testen des Gesamtsystems vor der Inbetriebnahme 363

18.10 Ausgeübte Softwarefunktionen und Darstellung der Ergebnisse 365

18.11 Automatischer Test des Computersystems ohne Gerätehardwaretest 366

18.12 Validierung von Anwendungsprogrammen, die vom Benutzer erstellt wurden 368

18.13 Nachträgliche Untersuchung und Validierung von existierenden Systemen 370

18.13.1 Zusammenfassung 371

19 Validierung von Computeranwendungen 373
Peter Schultze

20 Vergleich von Software-Tools zur Methodenvalidierung 379
Michael Haustein

20.1 Einleitung 379

20.2 Kurzvorstellung der Validierungswerkzeuge 381

20.2.1 VALIDAT 5.59 (im weiteren Verlauf mit „Validat“ abgekürzt) 381

20.2.2 MVA 2.1 (im weiteren Verlauf mit „MVA“ abgekürzt) 383

20.2.3 Chromeleon 6.80, Extension Pack: ICH Method Validation Templates

2.0 (im weiteren Verlauf mit „CM EXTP“ abgekürzt) 383

20.3 Validierungsplanung, Dateneingabe und Programmhandhabung 384

20.3.1 Validat 384

20.3.2 MVA 386

20.3.3 CM EXTP 387

20.4 Validierungskriterien, Verfahrenskennzahlen, Bewertungsverfahren 388

20.5 Zusätzliche Optionen 394

20.6 Reporterstellung, Validierungsbericht 394

20.6.1 Validat 394

20.6.2 MVA 396

20.6.3 CM EXTP 397

20.7 Schlussbetrachtung 398

21 Validierung von chemometrischen Methoden am Beispiel multivariater Datenanalyse in der Nah-Infrarotspektroskopie 401
Michel Ulmschneider

21.1 Einleitung 401

21.2 Allgemeines zur multivariaten Datenanalyse 401

21.3 Praktisches Beispiel aus der Nah-Infrarotspektroskopie 403

21.3.1 Grundlagen 404

21.3.2 Methode 404

21.3.3 Kalibrierung und Validierung 405

21.4 Fazit 406

21.5 Regulatorische Vorgabe 406

21.6 Weiterführende Literatur 407

22 Basisvalidierung – primary validation – in der Normung von Analysenverfahren 409
Günter Papke

22.1 Einleitung 409

22.2 Validierungsschwerpunkt „Messunsicherheit“ 414

22.2.1 Grundlagen 414

22.2.1.1 Was ist „Messunsicherheit“ (Messwertunsicherheit, Messergebnisunschärfe)? 414

22.2.1.2 Problem 415

22.2.1.3 Wie ist der Weg? 415

22.2.2 Praxisbeispiele für die Anwendung des DEV-Leitfadens A 0–4 417

22.2.2.1 Beispiel für die zufällige Unsicherheit 417

22.2.2.2 Beispiel für die systematische Unsicherheit 419

22.2.2.3 Beispiel für kombinierte und erweiterte Unsicherheit 419

22.2.3 Messunsicherheit in der Normung (Analysenverfahren zu den Matrices Wasser, Boden, Schlamm, Abfall) 420

22.2.4 Messunsicherheit und Grenzwerte 420

22.3 Validierungsschwerpunkt Kalibrierung, Verfahrenskenngrößen 421

22.4 Validierschwerpunkt Novelle von ISO 13530 (DEV A60) 423

22.5 Validierungsschwerpunkt Kontrollkarten 424

22.6 Schlussbemerkungen 425

22.A Erläuterungen 426

22.A.1 Basis-Verfahrenskenngrößen aus Ringversuchen nach ISO 5725 und DIN 38402-A42 426

22.A.2 Regeln und „Faustregeln“ für DIN-Ringversuche nach DIN 38402-A41, 42 [120, 121] 426

22.A.3 Definitionen, Berechnungsformeln für Nachweis-, Erfassungs- und Bestimmungsgrenzen nach DIN 32645 – hier: Schnellschätzmethoden [115] 426

22.A.4 Außerkontrollregeln für Kontrollkarten [109, 110, 118, 119] 427

23 Validierung in der pharmazeutischen Analytik 429
Joachim Ermer und Gerd Jilge

23.1 Einleitung 429

23.2 Regulatorische Anforderungen zur analytischen Validierung 430

23.2.1 International Conference on the Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 430

23.2.1.1 Spezifität 432

23.2.1.2 Linearität 433

23.2.1.3 Arbeitsbereich 433

23.2.1.4 Richtigkeit 434

23.2.1.5 Präzision 434

23.2.1.6 Nachweis- und Bestimmungsgrenze 436

23.2.1.7 Robustheit 436

23.2.1.8 Systemeignungstest 436

23.2.2 Weitere nationale Anforderungen 437

23.2.2.1 USA 437

23.2.2.2 Europa 439

23.2.3 Regulatorische Anforderungen an die Validierung während der Entwicklung (klinische Prüfungen) 439

23.2.4 Good Manufacturing Practice 440

23.3 Planung, Durchführung und Bewertung von Validierungsstudien 440

23.3.1 Spezifität 442

23.3.1.1 Spezifisch oder Selektiv? 442

23.3.1.2 Trennfaktoren 442

23.3.1.3 Peakhomogenität 444

23.3.2 Linearität und Arbeitsbereich 447

23.3.2.1 Quantifizierungsmethoden 447

23.3.2.2 Beurteilung der Linearität 451

23.3.2.3 Einpunktkalibrierung und Beurteilung des Ordinatenschnittpunkts 453

23.3.2.4 Normalisierung (100 %-Methode) 454

23.3.3 Richtigkeit 455

23.3.3.1 Vergleichsverfahren 455

23.3.3.2 Wiederfindung 455

23.3.4 Präzision 456

23.3.5 Nachweis- und Bestimmungsgrenze 459

23.3.5.1 Berechnungsmethoden 459

23.3.5.2 Reproduzierbarkeit der Bestimmungsgrenze 461

23.3.5.3 „Allgemeine“ Bestimmungsgrenze des Prüfverfahrens 462

23.3.6 Robustheit 463

23.3.7 Systemeignungstest 464

23.3.8 Rationelle Validierung 465

23.3.8.1 Revalidierung 465

23.3.9 Validierungskonzept während der Arzneimittelentwicklung und -herstellung 466

23.3.10 Validierung als integraler Teil der Qualitätssicherung 467

24 Forderungen der ICH zur Validierung in der pharmazeutischen Industrie am Beispiel der HPLC 469
Joachim Hauswald und Gerd Jilge

24.1 Einleitung 469

24.2 Praktische Durchführung 469

24.2.1 Spezifität 469

24.2.2 Linearität 470

24.2.2.1 Wirkstoff/Hauptprodukt 470

24.2.2.2 Neben- und Abbauprodukte 471

24.2.3 Arbeitsbereich 471

24.2.4 Präzision 471

24.2.4.1 Wiederholbarkeit 471

24.2.4.2 Laborpräzision 472

24.2.4.3 Vergleichspräzision 472

24.2.5 Richtigkeit 472

24.2.5.1 Wirkstoff/Hauptprodukt und Nebenprodukte 472

24.2.6 Nachweisgrenze 473

24.2.7 Bestimmungsgrenze 473

24.2.8 Robustheit 474

24.2.9 Systemeignungstest (System Suitability Testing) 475

24.3 Dokumentation 475

24.4 Abschließende Bemerkungen 475

25 Umfang, Ablaufschema, zeitlicher Ablauf und Kosten der Validierung 477
Stavros Kromidas

25.1 Umfang einer Validierung 477

25.1.1 Der Einfluss von außen 477

25.1.2 Validierungsumfang in Abhängigkeit von dem Analysenverfahren/dem Messprinzip 479

25.1.2.1 Vorbemerkung 479

25.1.3 Validierungsumfang in Abhängigkeit vom Analysenziel 482

25.1.4 Validierungsumfang abhängig von der Häufigkeit und Wichtigkeit der Probe 483

25.1.5 Zusammenfassung 485

25.1.6 Vorgehensweise bei der Validierung 485

25.1.6.1 Fließschema und zeitlicher Ablauf 485

25.1.7 Kommentare zum Fließschema 485

25.1.7.1 Stufe 1, Vorvalidierung 485

25.1.7.2 Stufe 2, Grundvalidierung 485

25.1.7.3 Stufe 3, Anwendbarkeit 490

25.2 Kosten der Validierung und Ansätze für deren Senkung 493

25.2.1 Senkung der Validierungskosten 494

25.2.2 Fazit 500

25.2.2.1 Muss Prüfung auf Linearität immer sein? 500

25.2.2.2 Muss immer Linearität oder Proportionalität sein? 501

25.2.2.3 Muss für eine Gehaltsbestimmung immer Chromatographie sein? 502

25.2.2.4 Muss „Fleiß“ immer sein? 502

25.2.2.5 Das Prinzip 502

25.3 Wie geht es weiter? 503

25.4 Fazit und Ausblick 506

26 Die Validierungs-Tool-Box – Plädoyer für eine universelle und flexible Validierungsstrategie 511
Roman Klinkner

26.1 Vorbemerkung 511

26.2 Durchführung 512

26.3 Anwendungsbeispiel 518

27 Über die Einsatzmöglichkeit der statistischen Prozesskontrolle, SPC, in der Analytik 523
Rolf Staal

27.1 Validierung – und was kommt danach? 523

27.1.1 Prozesse als Validierungsobjekte 523

27.1.1.1 Der Faktor Zeit während und nach der Validierung 524

27.1.1.2 Die Maschine 524

27.1.1.3 Die Methode 524

27.1.1.4 Das Material 525

27.1.1.5 Faktor Mensch 525

27.2 Konsequenzen – das Werkzeug statistische Prozesskontrolle, SPC 525

27.3 Vorteile durch die Anwendung der statistischen Prozesskontrolle 533

27.4 Schwierigkeiten bei der Anwendung der statistischen Prozesskontrolle 534

27.4.1 Variabilität des Prozesses, Variabilität des Messverfahrens 534

27.5 Analysenergebnisse an Spezifikationsgrenzen 535

27.6 Die Gefahren der Überjustierung in der Analytik und deren Beseitigung 539

27.6.1 Analysenmethoden und Six Sigma 542

27.7 Langzeitverhalten von Analysenmethoden 543

28 Prozessanalytische Technologie (PAT) und Data Mining 547
Michel Ulmschneider

28.1 Vorwort 547

28.2 Prozessanalytische Technologie 548

28.2.1 Definition 548

28.2.2 Was gab den Ansporn für die PAT? 549

28.2.3 Ursachenanalyse und Prozesssteuerung 550

28.2.4 Implementierung der PAT 550

28.2.5 Besseres Prozessverständnis durch die PAT 551

28.2.6 Von der PAT bewirkte Veränderungen bei aktuellen Anwendungen 552

28.2.7 Höherer Stellenwert der physikalischen Pharmazie und Pharmawissenschaften 553

28.3 Data Mining 554

28.3.1 Definition 554

28.3.2 Data Warehousing 555

28.3.3 Methodik des Data Mining für pharmazeutische Prozesse 556

28.3.4 Praktische Durchführung des Data Mining 557

28.3.5 Einige Anmerkungen zum Data Mining/Warnungen vor möglichen Fehlerquellen 559

28.4 Fazit 560

29 Schätzen der Messunsicherheit/Ergebnisunsicherheit 563
Stephan Küppers

29.1 Ergebnisunsicherheit – eine Einleitung 563

29.2 Grundlagen 564

29.3 Beispiele 569

29.3.1 Beispiel aus der Chromatographie 569

29.3.2 Beispiel aus der Spektroskopie 571

29.3.3 Beispiel eines physikalischen Messverfahrens (Karl-Fischer-Wassertitration) 572

29.4 Zusammenfassung und Empfehlung 574

29.5 Statistische Prozesskontrolle 576

30 Ermittlung und Angabe der Messunsicherheit 579
Wolfram Bremser

30.1 Einleitung 579

30.2 Messunsicherheit – wozu? (Eine Einleitung) 580

30.2.1 Messunsicherheit als alleiniges Maß für Kompatibilität 580

30.2.2 Messunsicherheit als Maß für die Güte einer Messung 581

30.2.3 Messunsicherheit und Spezifikationsgrenzen 581

30.3 Messunsicherheit und Akkreditierung 582

30.4 Messunsicherheit und Fehler in der Analytik 583

30.5 Grundlagen 584

30.6 Vorgehensweise bei der Ermittlung der Messunsicherheit 588

30.6.1 Messunsicherheit in vier Schritten 588

30.6.2 Die Schritte im Detail 590

30.6.2.1 Schritt (1): Definition der Messgröße 590

30.6.2.2 Schritt (2): Identifizierung der Unsicherheitsquellen 595

30.6.2.3 Schritt (3): Quantifizierung der Unsicherheitsbeiträge der einzelnen Quellen 596

30.6.2.4 Schritt (4): Berechnung der kombinierten Standardunsicherheit 599

30.6.2.5 Zwischenbilanz 601

30.6.3 Angabe der Messunsicherheit 602

30.6.4 Vollständigkeit des Messunsicherheitsbudgets 602

30.6.5 Softwareunterstützung 604

30.7 Messunsicherheit und Validierung 605

30.8 Beispiele 606

30.8.1 Bestimmung von BDE-Kongeneren in einer Kunststoffmatrix 608

30.9 Zusammenfassung 612

30.A Anhang 613

30.A.1 Mögliche Ursachen für zufällige und systematische Abweichungen, aus [200] 613

30.A.2 Bereiche der Analytik, für die beispielhafte Ermittlungen der Messunsicherheit auf der Internetressource [213] verfügbar sind 614

31 Trends in der Validierung 615
Michael Haustein und Manfred Neupert

31.1 Einleitung 615

31.2 Bewertung von Validierungsdaten – statistische Tests vs. Akzeptanzgrenzen 615

31.3 Risikomanagement in der Analytik 617

31.4 Messunsicherheit im Qualitätskontrolllabor – Abschätzung aus Validierungsdaten 620

31.4.1 Zufällige Abweichungen 621

31.4.2 Systematische Abweichungen 622

31.4.3 Kombinierte Messunsicherheit 623

31.4.4 Erweiterte Messunsicherheit 624

31.5 Computer Aided Validation (CAV) – Automatisierungstrend in der Validierung 624

Anhänge 627

A1 Abkürzungen (Auswahl) 629

A2 Standardarbeitsanweisung SOP 1–18: Validierung und Ergebnisunsicherheit von Prüfverfahren 633

Roman Klinkner

A2.1 Zweck 633

A2.2 Geltungsbereich 633

A2.3 Begriffe/Abkürzungen 633

A2.4 Befugnisse und Verantwortlichkeiten 635

A2.5 Beschreibung 635

A2.5.1 Grundprinzip der Validierung 635

A2.5.2 Validierungsplanung 636

A2.5.2.1 Festlegung der Vorgaben 636

A2.5.2.2 Festlegung des Validierungsumfangs 636

A2.5.3 Validierungsdurchführung 638

A2.5.3.1 Ergebnisunsicherheit 638

A2.5.3.2 Wiederholpräzision 639

A2.5.3.3 Vergleichspräzision 639

A2.5.3.4 Qualitätsregelkarte (Kontrollkarte) 640

A2.5.3.5 Ringversuche 640

A2.5.3.6 Arbeitsbereich 640

A2.5.3.7 Linearität 641

A2.5.3.8 Wiederfindung 641

A2.5.3.9 Nachweisgrenze 642

A2.5.3.10 Bestimmungsgrenze 642

A2.5.3.11 Verfahrenskenndaten bei Kalibrierverfahren 642

A2.5.3.12 Robustheit 642

A2.5.3.13 Spezifität 644

A2.5.4 Validierungsbericht 644

A2.6 Dokumentation 645

A2.7 Hinweise und Anmerkungen 645

A2.7.1 Mitgeltende Unterlagen 645

A2.7.2 Anmerkungen 645

A2.8 Anlagen 645

A3 Definitionen und Erläuterungen von Begriffen aus den Bereichen „Validierung“ und „Qualitätssicherung“ 647

Stravos Kromidas und Roman Klinkner

A4 Englische Übersetzung einiger wichtiger Begriffe zum Komplex „Validierung“ (Auswahl) 689

A5 Register der Rechenbeispiele 691

A6 Statistische Tabellen 693

A7 Literatur 703

A8 Sachregister 711