Der toxikologische Dreiklang von Stoff, Organismus und Untersuchungsmethode wird in drei groÃen Teilen mit zahlreichen Querverweisen umfassend und systematisch dargestellt. Der Abchnitt "Regulatorische Toxikologie" erläutert die nationalen und internationalen Rechtsgrundlagen für die Untersuchung, Bewertung und Kontrolle toxischer Stoffe. Aktuelle methodische Entwicklungen, etwa im Bereich der Hochdurchsatzverfahren und der Alternativmethoden zum klassichen Tierversuch werden ebenso beschrieben wie neuere Forschungsergebnisse zur Toxizität von Nanomaterialien, Duftstoffen und Abbauprodukten von Medikamenten in der Umwelt.
Dieses Handbuch ist ein zuverlässiger Begleiter für alle toxikologischen Fragestellungen in Ausbildung, Lehre und beruflicher Praxis.
Inhaltsverzeichnis
Geleitwort V
Vorwort XXIX
Liste der Autoren XXXI
Abkurzungen XXXVII
Teil I Grundlagen 1
1 Einfuhrung 3
H. Greim
1.1 Einleitung 3
1.2 Die Komponenten der Risikoabschatzung 4
1.3 Ermittlung des Risikos versus Risikomanagement 11
1.4 Ermittlung der gefahrlichen Stoffeigenschaften 12
1.5 Strategien fur die Zusammenstellung von Daten 16
1.6 Festlegung von Grenzwerten 19
1.7 Praktische Bedeutung der Grenzwerte 21
1.8 Kritische Faktoren bei Kindern 21
1.9 Polymorphismen metabolisierender Enzyme 22
1.10 Die Bedeutung standardisierter Testverfahren (Test Guidelines) 23
1.11 Berucksichtigung von Unsicherheiten 23
1.12 Das Threshold-of-Toxicological-Concern(TTC)-Konzept 24
1.13 Das Problem der Risikokommunikation 25
1.14 Arbeitsgebiete der Toxikologie 26
1.15 Einige Bewertungsbeispiele 28
1.16 Zusammenfassung 30
Literatur 30
2 Toxikokinetik 31
J.G. Filser
2.1 Definition und Aufgabe 31
2.2 Grundlagen: Resorption, Verteilung, Elimination 32
2.3 ToxikokinetischeModelle 45
2.4 Zusammenfassung 64
Literatur 64
3 Biotransformation von Fremdstoffen 65
W. Dekant
3.1 Einleitung 65
3.2 Phase-I-Reaktionen 68
3.3 Phase-II-Reaktionen 80
3.4 Faktoren, welche die Biotransformation von Fremdstoffen beeinflussen 87
3.5 Genetisch bedingte Unterschiede in der Aktivitat von Fremdstoffwechselenzymen 94
3.6 Rolle der Bioaktivierung in der Toxizitat 96
3.7 Interaktionen von bei der Biotransformation gebildeten reaktiven Zwischenstufen 101
3.8 Zusammenfassung 108
Literatur 110
4 Toxikogenetik 111
L. Stanley und H. Greim
4.1 Einleitung 111
4.2 Genotyp und Phanotyp 112
4.3 Toxikologisch relevante Polymorphismen 115
4.4 Beispiele fur Variationen in der Empfindlichkeit gegenuber Chemikalien 118
4.5 Studien zur Bewertung der gesundheitlichen Relevanz von Polymorphismen 123
4.6 Zusammenfassung 125
Literatur 126
5 Rezeptor-vermittelteMechanismen 127
J. Schlosmann und F. Hofmann
5.1 Einleitung 127
5.2 Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen 128
5.3 Biologische Konsequenzen der Ligand-Rezeptor-Interaktionen 130
5.4 Rezeptorsignaltransduktion 133
5.5 Zusammenfassung 136
Literatur 136
6 Kombinationswirkungen von Chemikalien 139
H.M. Bolt
6.1 Einleitung 139
6.2 Mechanismen von Kombinationswirkungen 139
6.3 Epidemiologische Studien 143
6.4 Folgerungen 144
6.5 Grenzwertfestlegungen fur Gemische am Arbeitsplatz 145
6.6 Grenzwertfestlegungen in anderen Bereichen 146
6.7 Zusammenfassung 147
Literatur 147
7 Chemische Kanzerogenese 149
J. Fahrer und B. Kaina
7.1 Einleitung 149
7.2 Mehrstufenmodell der Kanzerogenese 150
7.3 Chemische Kanzerogene 151
7.4 Molekulare genotoxischeMechanismen 157
7.5 Tumorsuppressorgene 166
7.6 Zusammenfassung 170
Literatur 171
8 Zur Frage einer unwirksamen Dosis genotoxischer Agenzien 173
H. Greim und R.A. Albertini
8.1 Einleitung 173
8.2 Krebsentstehung durch genotoxische Kanzerogene 174
8.3 DNA-Reparatur 175
8.4 ATM und ATR bei der Reparatur von DNA-Schaden 178
8.5 Unterschiedliche Persistenz von DNA-Addukten 180
8.6 Apoptose und Nekrose 180
8.7 Epigenetische Mechanismen 181
8.8 Interzellulare Kommunikation uber Gap Junctions 181
8.9 Beispiele fur dosisabhangige Reaktionen bei Genotoxizitat 182
8.10 Schlussfolgerung 183
8.11 Zusammenfassung 184
Literatur 184
9 Reproduktionstoxikologie 187
H. Spielmann
9.1 Einleitung 187
9.2 Besonderheiten der Reproduktionstoxikologie 188
9.3 Weibliche und mannliche Fruchtbarkeit (Fertilitat) 189
9.4 Internationale Prufmethoden auf dem Gebiet der Reproduktionstoxikologie 192
9.5 Pra- und Postnataltoxikologie 194
9.6 Toxikologie von Fremdstoffen in der Stillzeit 202
9.7 Hormonaktive Umweltsubstanzen (engl. endocrine disrupters, ED) 203
9.8 Zusammenfassung 203
Literatur 204
10 Okotoxikologie 205
J. Rombke
10.1 Definition und geschichtlicher Uberblick 205
10.2 Konzeptionelle Grundlagen der Okotoxikologie 207
10.3 Okotoxikologische Testmethoden fur Chemikalien 214
10.4 Retrospektive Testmethoden fur Umweltproben 227
10.5 Neue Entwicklungen in der Okotoxikologie 230
10.6 Zusammenfassung 232
Literatur 233
Teil II Organe und Organsysteme 235
11 Gastrointestinaltrakt 237
M. Schwenk
11.1 Einleitung 237
11.2 Struktur und Funktion 238
11.3 Schicksal von Xenobiotika im Gastrointestinaltrakt 240
11.4 Toxikologie 243
11.5 Untersuchungsmethoden 248
11.6 Zusammenfassung 249
Literatur 250
12 Leber 251
J.G. Hengstler
12.1 Einleitung 251
12.2 Struktur und Funktion 252
12.3 Toxikologie 259
12.4 Mythen zur Leber 272
12.5 Zusammenfassung 273
Literatur 273
13 Respirationstrakt 275
F. Schulz
13.1 Einleitung 275
13.2 Struktur 276
13.3 Funktion 280
13.4 Protektive Systeme 282
13.5 Der Respirationstrakt als Zielorgan fur Toxizitat 285
13.6 Respiratorische Allergien und Asthma 292
13.7 Lungenkrebs 293
13.8 Testsysteme zur Detektion toxischer Effekteinhalierter Substanzen 294
13.9 Zusammenfassung 294
Literatur 295
14 Zentralnervensystem(ZNS)undperipheresNervensystem(PNS) 297
G.P. Eckert und W.E. Muller
14.1 Einleitung 297
14.2 Bau und Funktion 298
14.3 Toxikologie 305
14.4 Zusammenfassung 310
Literatur 310
15 Verhaltenstoxikologie 311
C. vanThriel
15.1 Einleitung 311
15.2 Physiologie und Pathophysiologie des ZNS und peripheren Nervensystems 311
15.3 Verhalten als Leistungs- und Toxizitatsindikator 313
15.4 Tierexperimentelle Methoden 316
15.5 Methoden fur Humanstudien 317
15.6 Berucksichtigung von Confoundern und Kovariablen 319
15.7 Ausgewahlte Neurotoxine mit verhaltenstoxischer Humanevidenz 320
15.8 Zusammenfassung 326
Literatur 327
16 Haut 329
B. Blomeke
16.1 Einleitung 329
16.2 Aufbau 329
16.3 Funktion 331
16.4 Toxikologie der Haut 334
16.5 Zusammenfassung 343
Literatur 344
17 Niere und ableitende Harnwege 345
H. Greim
17.1 Einleitung 345
17.2 Bau und Funktion 346
17.3 Toxikologie 349
17.4 Tumoren der Niere 353
17.5 Ableitende Harnwege 354
17.6 Tumoren der Blase 354
17.7 Zusammenfassung 355
Literatur 356
18 Blut und Knochenmark 357
H. Greim und R. Snyder
18.1 Einleitung 357
18.2 Bau und Funktion des Knochenmarks 358
18.3 Die Bildung von Blutzellen (Hamatopoese) 359
18.4 Funktion der einzelnen Bestandteile im Blut 361
18.5 Toxikologie des Knochenmarks 365
18.6 Toxikologie des Hamoglobins 369
18.7 Zusammenfassung 375
Literatur 376
19 Toxikologie des Immunsystems 377
P. Griem
19.1 Einleitung 377
19.2 Anatomie und Zellen des Immunsystems 378
19.3 Antigene und ihre Erkennung 380
19.4 Entzundungsreaktion (unspezifische Immunabwehr) 381
19.5 Antigenprozessierung und MHC-Restriktion 382
19.6 T-Lymphozyten und ihre Aktivierung 383
19.7 B-Lymphozyten und Antikorperproduktion 385
19.8 Immunologische Toleranz 386
19.9 Sensibilisierung und Allergie 387
19.10 Methoden zur Ermittlung eines sensibilisierenden Potenzials 388
19.11 Allergieausloseschwellen 395
19.12 Risikobewertung Hautsensibilisierung 397
19.13 Atemwegssensibilisierung 398
19.14 Orale und parenterale Sensibilisierung 402
19.15 Chemikalieninduzierte Autoimmunitat 404
19.16 Generelle Immunstimulation 405
19.17 Immunsuppression 408
19.18 Zusammenfassung 411
Literatur 412
20 Das Herz- und Kreislaufsystem 415
H. Greim
20.1 Anatomie und Funktion 415
20.2 Toxikologie 418
20.3 Zusammenfassung 427
Literatur 427
21 Endokrines System 429
V. Strauss und B. van Ravenzwaay
21.1 Einleitung 429
21.2 Bau und Funktion 429
21.3 Fetale Entwicklung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG) 441
21.4 Uberprufungen der Sexualfunktionen in der Toxikologie 444
21.5 Zusammenfassung 447
Literatur 447
Teil III Toxikologische Prufverfahren 449
22 Methodeninder Toxikologie –OECD-Prufrichtlinienfur Toxizitatstests in vivo 451
R. Bartsch
22.1 Einleitung 451
22.2 Voraussetzungen fur In-vivo-Tests 453
22.3 Akute Toxizitat 455
22.4 Haut- und Augenreizwirkung 458
22.5 Hautsensibilisierung 461
22.6 Toxizitat nach wiederholter Gabe 462
22.7 Reproduktionstoxizitat 468
22.8 Andere Prufrichtlinien 475
22.9 Andere Gremien 476
22.10 Zusammenfassung 476
Literatur 477
23 Genotoxizitatstests in vitro 479
U. Andrae und H.-J.Martus
23.1 Einleitung 479
23.2 Fremdstoffmetabolismus in vitro 481
23.3 Testsysteme mit Bakterien 484
23.4 Testsysteme mit Saugerzellen 486
23.5 Zelltransformationstests 498
23.6 Zusammenfassung 499
Literatur 500
24 Mutagenitatstests in vivo 501
I.-D. Adler
24.1 Einleitung 501
24.2 Chromosomenmutationen in somatischen Zellen 503
24.3 Genmutationen in somatischen Zellen 507
24.4 Chromosomenmutationen in Keimzellen 510
24.5 Nicht mehr eingesetzte Tests 513
24.6 Genmutationen in Keimzellen 516
24.7 Zusammenfassung 520
Literatur 521
25 Teststrategien fur die Bewertung von Genotoxizitat 523
H.-J.Martus
25.1 Einfuhrung 523
25.2 Grundlagen der Genotoxizitatstestung 524
25.3 Teststrategien 528
25.4 Quantifizierung genotoxischer Effekte 533
25.5 Kritische Aspekte bei der Durchfuhrung von Genotoxizitatstests und der Beurteilung von Daten 533
25.6 Zusammenfassung 534
Literatur 534
26 Erfassungder individuellenFremdstoffbelastung(Biomonitoring) 537
T. Goen
26.1 Einleitung 537
26.2 Voraussetzungen zur Durchfuhrung eines Biomonitorings 540
26.3 Beispiele fur das Biomonitoring spezieller Stoffgruppen bzw.
besondere Biomonitoringparameter 556
26.3.3 Biomonitoringparameter mit hoher biologischer Persistenz 558
26.4 Zusammenfassung 558
Literatur 559
27 Epidemiologie 561
K. Ulm
27.1 Einleitung 561
27.2 Maszahlen zur Beschreibung des Krankheitsrisikos 561
27.3 Standardisierte Maszahlen 564
27.4 Typen epidemiologischer Studien 566
27.5 Statistische Tests zur Beurteilung eines erhohten Risikos und Konfidenzbereiche 569
27.6 Metaanalyse 571
27.7 Kriterien zur Annahme eines kausalen Zusammenhangs 572
27.8 Zusammenfassung 575
Literatur 575
28 Alternativen zu Tierversuchen 577
T. Hartung
28.1 Einleitung 577
28.2 Die Geburt des Zweifels an Tierversuchen 578
28.3 Erfolgreiche erste Alternativmethoden 579
28.4 Es geht auch anders – der Ersatz von Tierversuchen 580
28.5 Validierung von Ersatzmethoden – Tierschutz darf nicht auf Kosten der Sicherheit erfolgen 583
28.6 Wie verlasslich sind Tierversuche? 584
28.7 Das Verbot von Tierversuchen fur Kosmetika in Europa alsMotor von Ersatzmethoden 585
28.8 „Toxikologische Ignoranz“ – Das REACH-Projekt alsMotor von Ersatzmethoden 585
28.9 Die nachste Generation von Ersatzmethoden – Toxikologie fur das 21. Jahrhundert 586
28.10 Zusammenfassung 589
Literatur 589
29 Omics in der Toxikologie 591
L. Suter-Dick
29.1 Einleitung 591
29.2 Das Grundkonzept von Toxikogenomik 591
29.3 Technologien 594
29.4 Bioinformatik und Biostatistik 600
29.5 Anwendungen von Toxikogenomik 602
29.6 Zusammenfassung 606
Literatur 607
30 Einfuhrung in die statistische Analyse experimentellerDaten 609
G. Csanady und I. Zollner
30.1 Einleitung 609
30.2 Deskriptive Statistik 611
30.3 Fehlerfortpflanzung 615
30.4 Wahrscheinlichkeitsverteilung 616
30.5 Inferenzstatistik/Schliesende Statistik/Konfirmative Statistik 622
30.6 Regressionsanalyse 632
30.7 Probitanalyse 635
30.8 Versuchsplane 637
30.9 Statistische Software 638
30.10 Zusammenfassung 639
Literatur 639
31 Mathematische Modelle zur Extrapolation von Risikowerten 641
J. Timm
31.1 Einleitung 641
31.2 Grundlagen der linearen Extrapolation 644
31.3 Spezielle Methoden der linearen Extrapolation 646
31.4 Berucksichtigung des Zeitaspekts 647
31.5 Nicht lineare Extrapolation 651
31.6 Modelle der Kanzerogenese 653
31.7 Voraussetzungen und Grenzen der Extrapolation 656
31.8 Zusammenfassung 659
Literatur 659
Teil IV Regulatorische Toxikologie 661
32 Rechtliche Regelungen fur gefahrliche chemische Stoffe 663
K.-M. Wollin und W. Lilienblum
32.1 Einleitung 663
32.2 Definitionen 664
32.3 Regelungen zu toxikologischen Prufungen 667
32.4 Wie funktioniert das Stoffrecht in Europa? 669
32.5 Entwicklung des Stoffrechts in Deutschland 682
32.6 Internationale Ubereinkommen und Regelwerke zu gefahrlichen Stoffen 693
32.7 Zusammenfassung 695
Literatur 696
33 Das Konzept von REACH 697
J. Lebsanft
33.1 Einleitung 697
33.2 Historische Entwicklung 698
33.3 Stoffe, Gemische und Erzeugnisse 699
33.4 Die Hauptelemente von REACH 701
33.5 Verantwortlichkeiten und Verwaltungsstrukturen 707
33.6 Nachgeschaltete Anwender 710
33.7 Zusammenfassung 711
Literatur 712
Teil V Spezielle Toxikologie 713
34 Persistente halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe 715
H. Greim und K.K. Rozman
34.1 Einleitung 715
34.2 Polychlorierte Dibenzodioxine und -furane (PCDD und PCDF) 716
34.3 Polychlorierte Biphenyle (PCB) 719
34.4 Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT) 720
34.5 Hexachlorbenzol (HCB) 722
34.6 Physikalisch-chemische Eigenschaften 723
34.7 Toxizitat 724
34.8 Wirkungsmechanismen 734
34.9 Metabolismus 738
34.10 Enzyminduktion 739
34.11 Kinetik 740
34.12 Zusammenfassung 742
Literatur 743
35 Metalle 745
A. Hartwig und G. Jahnke
35.1 Allgemeine Aspekte 745
35.2 Die Bedeutung der Bioverfugbarkeit 748
35.3 Akute und chronische Toxizitat sowie Kanzerogenitat 749
35.4 Toxikologie ausgewahlter Metallverbindungen 752
35.5 Zusammenfassung 771
Literatur 771
36 Partikel- und Fasertoxikologie 773
R. Halter und I.Mangelsdorf
36.1 Partikel 773
36.2 Mineralfasern 790
36.3 Zusammenfassung 802
Literatur 803
37 Toxikologie von Nanomaterialien 805
T. Gebel
37.1 Einleitung 805
37.2 Toxikologie 807
37.3 Toxikokinetik 808
37.4 Toxikodynamik 810
37.5 FaserformigeMaterialien 810
37.6 Nanopartikel 812
37.7 Stoffspezifische Toxizitat 813
37.8 Zusammenfassung 814
Literatur 815
38 Stoffemit hormonahnlicherWirkung 817
V. Strauss und B. van Ravenzwaay
38.1 Einleitung 817
38.2 Endokrin aktive Substanzen 819
38.3 Niedrigdosis, nicht-monotone Dosis-Wirkungs-Beziehung und additive Effekte 829
38.4 Zusammenfassung 830
Literatur 831
39 Organische Losemittel 833
W. Dekant
39.1 Einleitung 833
39.2 Toxikologie ausgewahlter Losemittel 835
39.3 Zusammenfassung 851
Literatur 852
40 Treibstoffe, Erdolprodukte wie Bitumen 853
E. Pospischil
40.1 Einleitung 853
40.2 Herstellung oder Gewinnung von Kraftstoffen und Erdolprodukten, Erdoldestillation 853
40.3 Flussige Kraftstoffe 854
40.4 Weitere Erdolprodukte 861
40.5 Zusammenfassung 864
Literatur 865
41 Toxische Gase 867
K. Kehe und H.Thiermann
41.1 Einleitung 867
41.2 Systemisch wirkende Atemgifte 867
41.3 Lokal schadigende Gase in der Atemluft (Reizgase) 875
41.4 Einzelne Reizgase 877
41.5 Zusammenfassung 882
Literatur 883
42 Duftstoffe 885
A. Schnuch und P. Griem
42.1 Einleitung 885
42.2 Einsatz/Vorkommen von hautsensibilisierenden Riechstoffen 886
42.3 Toxikologie 888
42.4 Diagnostik eine Duftstoff-Kontaktsensibilisierung 890
42.5 Epidemiologie 895
42.6 Risiko einer Duftstoffallergie 898
42.7 Zusammenfassung 901
Literatur 902
43 Pestizide 903
R.A. Solecki
43.1 Einleitung 903
43.2 Toxizitat ausgewahlter Pestizidwirkstoffe 906
43.3 Regulatorische Toxikologie der Pestizidwirkstoffe 916
43.4 Zusammenfassung 922
Literatur 923
44 Dieselmotoremissionen 925
H. Greim
44.1 Einleitung 925
44.2 Inhaltsstoffe von Dieselmotoremissionen 926
44.3 Toxikokinetik 927
44.4 Toxizitat 928
44.5 Mechanismen der kanzerogenenWirkung von Dieselmotoremissionen 932
44.6 Die Belastung des Menschen mit Dieselmotoremissionen 934
44.7 Bewertung durch nationale und internationale Organisationen 935
44.8 Zusammenfassung 936
Literatur 936
45 Gifttiere und giftige Pflanzen 939
T. Zilker
45.1 Einleitung 939
45.2 Gifttiere 939
45.3 Giftpflanzen 952
45.4 Zusammenfassung 965
Literatur 966
Glossar wichtiger toxikologischer Begriffe 969
Die Autoren 979
Sachverzeichnis 991
